В основе заболевания лежит генетическая предрасположенность. Определённые гены, отвечающие за гистосовместимость, в процессе своей закладки оказались более вариабильными, что создало некую специфичность для развития гнёздной алопеции. Эти гены, находящиеся в 6-й хромосоме, являются основополагающими в формировании иммунной системы вцелом. Закладка генетического аппарата происходит задолго до рождения ребёнка и определяется его прародителями, но активность генов и количество их продуктов может быть разной в течение жизни. Этим объясняется редкая встречаемость врождённой алопеции. Среда обитания человека достаточно изменчива. Присутствие организма в неблагоприятной среде включает его адаптационные механизмы, при которых активация одних генов усиливается, а других уменьшается. Это влияет на синтез определённых молекул (генетических продуктов), которые управляют всей биологической системой, и направлено на сохранение гомеостаза (постоянства внутренней среды, ). Условия среды, создаваемые внешними и внутренними факторами, влияют на активность генов, лежащих в основе патогенеза гнёздной алопеции.
   Облысение и иммунитет. Рассматривая облысение с позиции иммунитета, можно обнаружить две основные фазы – иммунодефицитную и иммунопролиферативную. Недостаток иммунной системы, как правило, предшествует началу заболевания и способствует образованию определённого антигена. Его можно обозначить как «трихоантиген». Накопление и распространение трихоантигена происходит до клинических проявлений алопеции, а местом локализации могут служить клетки волосяного фолликула, клетки мозгового вещества волоса, эндотелий капилляров и секреторные клетки эндокринных желёз.
   В анамнезах пациентов отмечались частые респираторные заболевания (в 75,2% случаев обнаружен Str. Pyogenes, а в 25,6% случаев род Candida, хронический тонзиллит – 72%), что указывает на возможное участие инфекции в многоступенчатом синтезе трихоантигена. Иммунодефицитная фаза подразумевает генетическую предрасположенность, наличие триггерных факторов и инфекции, активацию генов HLA, синтез атипичных молекул с формированием трихоантигена. Иммунопролиферативная фаза характеризуется повышенной проницаемостью капилляров для клеток крови, распознаванием трихоантигена иммунокомпетентными клетками с активацией клеточного и гуморального иммунитета. Далее происходит повреждение клеток с трихоантигеном натуральными киллерами, пролиферация других цитолитических лимфоцитов и появление клеток памяти.
   Как известно, иммунная система условно разделена на клеточную и гуморальную. Наши исследования затронули лишь небольшую часть клеточных отношений, а именно изучение пролиферации, активации цитолитических лимфоцитов с определением содержания в них перфорина. Из проведённых обследований (Специальная часть монографии) видно, что наличие лимфоцитоза в активный период клинических проявлений обусловлено повышением числа натуральных киллеров или Т-киллеров, которые могут осуществлять контакт с клетками волосяного фолликула, имеющими аномальные антигены. Такая экспозиция приводит киллеры в состояние возбуждения с проявлением цитотоксичности. Освобо¬ждённые киллером лимфотоксины (гл. обр. перфорин), нарушают мембранную проницаемость, вызывая гибель клеток-мишеней. Замечено, что количество цитолитических клеток с рецептором к СD8, работающих по специфической регуляции, возрастает значительно позже. Рост цитолитических лимфоцитов с маркером CD4 наблюдается не только позднее, чем рост натуральных киллеров, но и гораздо реже. Это доказано типированием клеток и определением содержания перфорина в указанных лимфоцитах. В первые месяцы клинических проявлений отмечено низкое число, а возможно и слабая защитная активность Т-лимфоцитов, особенно клеток CD8+, что в свою очередь характеризует иммунодефицит и может потенцировать увеличение количества натуральных киллеров, а в последующем активировать и весь клеточный иммунитет. Приходится наблюдать весьма нестабильную картину количества иммуноцитов в крови, способную меняться в течение нескольких недель. Постоянно изменяющаяся система напоминает чашечные (аптекарские) весы, с временно нарушенным равновесием. Изначальная недостаточность иммунной системы, присоединение инфекции и формирование трихоантигена ведёт к активации иммунной системы, что выражается в увеличении количества NK-клеток, CD4+ клеток без перфорина, а позднее CD8+ клеток с перфорином и без него. Последующая пролиферация перфоринсодержащих иммуноцитов приводит к аутоиммунному процессу клеточного типа, который повреждает не только клетки волосяного фолликула, но и секреторные клетки эндокринных желёз. Через несколько недель после агрессии киллеры и другие лимфоциты снижают на какое-то время свою активность. В крови уменьшается количество цитолитических лимфоцитов, снижается концентрация внутриклеточного перфорина, уменьшается экспрессия рецепторов HLA-DR на лимфоцитах, остаётся высоким уровень CD4+ клеток без перфорина. В период ослабления аутоиммунной реакции клетки волосяных структур начинают размножаться быстрее, чем их убивают, появляется первый пух. Однако, такое благоприятное состояние для волос может продлиться до первого стимула активации киллеров. Скорее всего, характер иммунного ответа не постоянен и не может быть однозначным для всех пациентов с многолетним течением заболевания. С каждым рецидивом количество очагов облысения стремительно растёт, площадь поражения волос увеличивается, а возможность их самостоятельного восстановления уменьшается. Исходя из вышесказанного, можно предположить, что некоторые субпопуляции клеток обладают иммунологической памятью (CD4+RO+, CD8+RO+), реализация которой в виде обострения заболевания может наступить через несколько месяцев после зарастания очагов алопеции. Наличие долгоживущих клеток памяти способствует более лёгкому запуску агрессии киллеров, даже при небольшой их активации. В большинстве анализов не отмечены серьёзные нарушения в антителообразовании и стандартной системе комплемента. Это ещё раз указывает на то, что патогенез алопеции заключается, главным образом, в нарушении клеточного звена иммунной системы, в частнос¬ти, избыточной пролиферации киллеров.
   По данным Архангельского института физиологии природных адаптаций у жителей северных регионов отмечены изменения среднестатистических показателей клеточного иммунитета. Обследовано около 2000 практически здоровых людей. Оказалось, что лимфоциты периферической крови с экспрессией CD8+ (супрессоры/киллеры) превышали в 1,5 раза, а лимфоциты с молекулами CD16+ (NK) в 2 раза (Корниенко Е.Б., Щёголева Л.С., 2005). Учитывая полученные данные, можно предположить, что риск возникновения, и развития гнёздной алопеции более высок у жителей севера, чем у лиц, проживающих в южном климате.
   Исследователи Джэхоудэ, Рейнолдс, Оливер в результате опытов, проведённых в 1993г. сделали вывод, что функционирование волосяной луковицы и рост волоса напрямую зависят от процессов, происходящих в мезодерме, где расположены волосяные сосочки (папиллы). Физический контакт матричных клеток луковицы и клеток сосочка запускает процесс деления клеток, что обуславливает конец фазы телогенеза и начало роста нового волоса. Учитывая это мнение, можно предположить, что цитолитическая способность киллеров направлена не только на клетки фолликула, но и на клетки папиллярных образований, гибель которых так же может приводить к утрате жизнеспособности волоса. С другой стороны, снижение активности иммунной системы после выпадения последних волос, а так же способность регенерации волос после их многолетнего отсутствия даёт основание полагать, что главной мишенью для лимфоцитов являются не клетки фолликула, а клетки самого волоса. Объектом атаки вполне могут быть клетки мозгового вещества, содержащие трихогиалин. Большинство выпадающих волос при гнёздной алопеции имеют истончённую структуру и депигментированы у своего основания. Эти изменения порой достигают 3-х – 5-ти миллиметров, что указывает на некоторый промежуток во времени до наступления фазы телогенеза. В течение нескольких дней волос продолжает расти, приобретая признаки дистрофии, с очевидным сокращением митоза и меланогенеза.
   Облысение и эндокринная система. Участие половых гормонов в патогенезе гнёздной алопеции имеет немаловажное значение. Эти нарушения могут иметь место у лиц обоих полов, но более отчётливо наблюдаются у женской половины (снижение продукции гормонов гипофиза, в частности ФСГ и ЛГ). Более половины женщин репродуктивного периода отмечают нарушение менструального цикла (олигоменорея), вплоть до 6-ти месячной аменореи. Достаточно часто в её основе лежат нарушения функции гипоталамуса, процессы связанные с потерей массы тела, anorexia nervosa, переутомление, хронические заболевания, психологический стресс. У небольшой части пациенток отмечено снижение выработки ГнРГ, которое, как известно, ведёт к подавлению секреции ФСГ и ЛГ. Механизм этих нарушений в большинстве случаев является центральным и может иметь место, как в начале развития гнёздной алопеции, так и осложнять течение заболевания в последующем. Другие наблюдения позволяют предположить, что аменорея при гнёздной алопеции чаще связана с патологией яичников. Вторичная недостаточность яичников описана при болезни Аддисона и других аутоиммунных заболеваниях, когда реактивность иммунной системы направлена на клетки эндокринных желёз. При многолетней гнёздной алопеции дисфункция яичников (снижение эстрадиола) наблюдается намного чаще, чем нарушение функции гипофиза (снижение ФСГ, ЛГ). Однако, приходится признать, что эти нарушения могут идти параллельно, и поэтому нельзя с уверенностью сказать о причине аменореи, так как механизмы носят перекрёстный характер. Частота и длительность аменореи коррелируют с длительностью течения гнёздной алопеции и стремительностью выпадения волос. С учётом этих обстоятельств возникает вопрос, что же является первичным – выпадение волос или половая дисфункция? Опрос пациенток показывает, что большинство половых расстройств возникают на фоне имеющегося облысения. Чем продолжительней анамнез алопеции и более злокачественный характер потери волос, тем выраженней симптомы половой дисфункции. Если облысение у женщины имеет многолетнее рецидивирующее течение, а так же тотальную или универсальную стадию, то нередко такая пациентка имеет диагноз бесплодия. Угроза невынашивания плода на ранних сроках беременности (СЗРП) у женщин с гнёздной алопецией может быть связана с повышенной активностью цитолитических лимфоцитов. По данным Ивановского НИИ материнства и детства экспрессия CD95+ молекул была снижена у лимфоцитов с маркерами CD8+ и CD56+ (Соснина А.Е., Сотникова Н.Ю., 2005). Таким образом, снижение готовности к апоптозу лимфоцитов-киллеров может приводить к накоплению цитолитических популяций с токсическим влиянием на развивающийся плод. Чем меньше волос у беременной, тем больше риск невынашивания. Наш опыт лечения гнёздной алопеции подтверждает необходимость планирования беременности. Наиболее благоприятным периодом является полное выздоровление или заключительный период терапии, когда имеет место только один или два очага облысения.
   Необходимо отметить, что первичное выпадение волос при гнёздной алопеции, а так же её рецидивирование довольно часто наблюдается у лиц в пубертатном периоде. Вероятно это связано с изменением уровня продукции эстрогенов. Ранее установлено, что локальное повышение концентрации некоторых эстрогенов (эстриол) в соединительной ткани приводит к восстановлению её основных элементов – коллагена и эластина. Этот факт мог бы быть полезен для местного лечения пациентов с длительнотекущей алопецией, у которых имеет место «измученная» раздражающими средствами кожа с признаками атрофии. Системное применение доступных половых стероидов, на наш взгляд, является не целесообразным, так как отмечено снижение результатов в лечении гнёздной алопеции у женщин, параллельно принимавших оральные контрацептивы. Эффективность использования фитоэстрогенов (хмель, шалфей, зверобой) в лечении алопеции остаётся не ясной, но использование указанных трав в комплексной терапии заслуживает изучения. Стероидный обмен в патогенезе гнёздной алопеции необходимо рассматривать с позиции его влияния на иммунную систему, параметры гемокоагуляции, обмен кальция и липидов.
   Облысение и вегетативная нервная система. Большое значение в развитии облысения отводится вегетативной нервной системе. При осмотре кожи головы у большинства заболевших наблюдается гиперемия на задней поверхности шеи на уровне 1-2 позвонков. Симптом «розовых пятен» достаточно типичен для начала клинических проявлений алопеции, а так же при её рецидивировании (см. Клинические проявления). Розовые пятна являются кожной проекцией воспаления в симпатических узлах вегетативной нервной системы. Яркость окраски указывает на интенсивность ганглионарных процессов. Проведенные ранее экспериментальные исследования показали, что разрушение второго шейного симпати¬ческого узла у собак, кошек и кроликов приводило к возникновению очагов, напоминающих гнёздную алопецию. Нейроны симпа¬тических ганглиев весьма подвержены воздействию инфекционных агентов, отравлениям, радиации. Ранее описаны воспалительные изменения с выраженной сосудистой реакцией в виде тромбозов и кровоизлияний, как в самих узлах, так и далеко за их пределами. Гнёздная алопеция нередко сопровождается вегетативно-сосудистой дистонией (68%) в основном по гипотоническому типу. Наблюдаются эпизодические спонтанные носовые кровотечения. На светлой, плохо переносящей загар коже, выявляется белый дермографизм. Отмечается повышенная потливость на подошвах и ладонях, а также снижение потоотделения туловища. Это говорит о сниженной терморегуляции кожи. Такие больные предпочитают тёплый климат холодному. Нередко возникают вечерние головные боли от переутомления или изменения погодных условий. В ночное время могут отмечаться скачки температуры тела до фибрильных значений. Причиной этих симптомов может быть нарушение симпатоадреналовой системы или дисбаланс адренергических и холинергических механизмов в сократительной способности гладкой мускулатуры сосудов. Существует теория торможения бета-рецепторной активности, которая предполагает в этом случае недостаточное влияние норадреналина на сокращение кровеносных сосудов. Известно, что к основным вазоконстрикторам относят норадреналин, антагонисты альфа 2-адренорецепторов, нейропептид Y, эндотелины и антигистаминные препараты. Вазодилататорным эффектом обладают гистамин, окись азота (NO), субстанция P и т.д.… На сосудистый тонус оказывают влияние гормоны, простагландины, медиаторы и цитокины постоянных (тканевых) и мигрирующих в ткани клеток. Количество и соотношение нерезидентных клеток (лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы) в коже может служить критерием оценки состояния микроциркуляции, отличая норму от патологии. Гнездная алопеция сопровождается нарушением микроциркуляции, вероятно, связанным с недостаточностью адренергических механизмов и дилатацией микрососудов. Это приводит к увеличению депозита крови в периферических тканях, особенно в коже. Основными регуляторами сосудистого тонуса являются норадреналин и адренорецепторы, ацетилхолин, а также гистамин и гистаминовые рецепторы. Ацетилхолин является медиатором нервного возбуждения и аллергических реакций. Он способствует холинергической иннервации гистаминдепонированной ткани, что приводит к высвобождению гистамина, участвующего в микроциркуляции и развитии аллергии. Сложное взаимодействие этих механизмов может определять функциональность кожи к воспроизводству волос. Учитывая склонность больных к аллергическим реакциям и атопичность кожи, можно предположить приоритетное влияние гистамина, приводящее к недостатку сократительной способности сосудов. Пресинаптические Н2-рецепторы (гистаминовые) вызывают вазодилатацию путём ингибирования высвобождения норадреналина из нервных окончаний, а постсинаптические Н2-рецепторы вызывают прямую релаксацию сосудов через увеличение цАМФ в миоцитах. Аллергены, попадающие в организм, стимулируют тканевый синтез и выброс гистамина, главным образом, из базофилов и тучных клеток. Длительное присутствие аллергена ведёт к увеличению плотности рецепторов к гистамину и IgE, а избыток гистамина приводит к низкой сократительной способности микрососудов. В большей степени этому подвержены венулы. Снижение венозного оттока ведёт к локальному накоплению антигенов, хронизации воспалительных процессов и включению дополнительных вазоактивных медиаторов. В этих условиях нарушению микроциркуляции способствует адреналин. Его избыток (при стрессах) конкурентно ингибирует норадреналин в механизме его связи с адренорецепторами. Поэтому стрессы можно рассматривать как функциональные факторы нарушения тканевой гемодинамики. В регуляции сосудистого тонуса не последнее значение занимает обмен кальция. Известен механизм сокращения гладких миоцитов через активацию Са-каналов без участия альфа-адренорецепторов. Поступление кальция в клетку приводит к её сокращению. Сниженный метаболизм кальция и конституциональный гиповитаминоз-Д участвуют в нарушении микроциркуляции и являются частью патогенеза гнёздной алопеции, атопии и вегетативно-сосудистой дистонии у больных со светлым типом кожи.
   Облысение и дисбактериоз. Гнездная алопеция нередко сопровождается дисбиозом, главным образом, в толстом кишечнике. Состав микрофлоры в ободочной кишке обусловлен составом среды, генотипом больного, а так же соотношением микроорганизмов в данный момент времени. Нормальная микрофлора включает в себя несколько сотен разнообразных видов с общей численностью более 1010 клеток в 1 г содержимого дистального отдела кишечника. 99% всей микробной популяции – это 30-40 преобладающих видов микроорганизмов. Основными представителями являются бифидобактерии (109 – 1010 КОЕ/г), пептострептококки (109 – 1010 КОЕ/г), эшерихии (107 – 108 КОЕ/г), лактобактерии (106 – 107 КОЕ/г), энтерококки (105 – 107 КОЕ/г) и пропионобактерии. В норме количество энтерококков не должно превышать количество эшерихий. К остальным представителям кишечника относятся факультативные и транзиторные бактерии, среди которых наибольший интерес в патогенезе вызывают бациллы (Bacillus subtilis, Bacillus cereus – аэробы и Clostridium perfringens – анаэроб), дрожжеподобные грибы (Candida albicans) и молочнокислые стрептококки. При дисбактериозе нарушается кишечный барьер, что сопровождается транслокацией (прохождением) патогенных и условно патогенных бактерий из кишечника, а так же повышением уровня антигенов и эндотоксинов в крови. Наиболее характерной особенностью дисбактериоза у больных с гнёздной алопецией является повышение количества Clostridium perfringens и Candida albicans с отчетливым снижением молочнокислых палочек. Стрессы, травмы, нарушенная экология приводят к изменению нормального баланса в микрофлоре с преобладанием Clostridium perfringens, которую можно рассматривать как индикатор в экосистеме организма (Bezirtzoglou E.1999).
Применение антибиотиков в лечении дисбактериоза чаще бывает неоправданным, так как его степень не носит угрожающего характера. Например, назначение амоксициллина может вызвать появление первого очага у предрасположенных лиц или обострить течение гнёздной алопеции. Использование цефалоспорина может приводить к повышению в кишечнике Klebsiella spp., обладающей множественной антибиотико-устойчивостью и высокой транслокацией через кишечный барьер.
   Для восстановления микроэкологии необходимо изменить элективность кишечной среды в пользу лактобактерий. Главным для этой цели служит рацион питания. Пищевые продукты должны удовлетворять потребностям не только самого больного, но и культивируемой в кишечнике микрофлоре. Лучшей элективной средой для молочнокислых бактерий является молоко и молочные продукты в начальной фазе естественного сбраживания. Молочный продукт в этой фазе представляет собой свежий сгусток сырого молока, возрастом не более 3 суток. Сыворотка имеет кислотность 120 – 200*Т. Ежедневное употребление непастеризованного творога – первый этап лечения дисбактериоза. Размножению лактобактерий в кишечнике способствуют факторы роста, которые необходимы в пищевом рационе. К ним относятся: рибофлавин, фолиевая кислота, пантотенат кальция, никотиновая кислота, пиридоксин, биотин, тиамин, цианокобаламин. Важнейшими источниками питания для лактобактерий служат углеводы и аминокислоты. Потребление больными определённых сахаров и белковых продуктов обеспечивает размножение определённой флоры. Приём лактулозы («Лактусан», «Дюфалак») служит углеводным питанием для бифидо- и лактобактерий, а назначение пробиотиков из этих микроорганизмов будет белковым источником энергии для собственных штаммов. Количество энергии, высвобождаемое при назначении терапевтических доз пробиотика, коррелируется с количеством энергии потребления нескольких видов собственного микроорганизма. В случаях предполагаемого дисбактериоза (перед антибиотикотерапией) можно использовать аутоштаммы лактобацил, полученных из кишечника конкретного больного (Коршунов В.М.,1996). В этом случае адгезия собственных бактерий должна быть выше, чем у коммерческого пробиотика. Однако, бактериальные свойства могут измениться в процессе накопления культуры на питательных средах и снизить ожидаемый результат.
   Антигены бактерий, колонизирующих кишечник, оказывают непосредственное влияние на иммунную систему. Степень и направленность этого влияния зависит от видовых особенностей микроорганизма и антигенной восприимчивости иммунитета. Присутствие отдельных микроорганизмов может подавлять цитолитическую активность NK- клеток (Wostmann B.S., 1996). Прежде всего, это касается грамм-положительных лакто- и бифидобактерий. В экспериментальных моделях с гнотобиотами (безмикробные мыши) установлено влияние кишечной палочки и энтерококка на усиление аллергических реакций 1-типа, в то время как лактобактерии, стафилококк и бактероиды этого влияния не оказывали (Sugiyama T., 1979). Так же установлено, что бифидобактерии (гр+) оказывают антагонистическое влияние на кишечные палочки (гр-) . Липополисахарид клеточной стенки грамм-отрицательных бактерий стимулирует экспрессию молекул MHC (DR, DQ и B7) на дендритных клетках (De Smedt T., 1996). Полисахариды грамм-положительных бактерий обладают намного меньшими антигенными свойствами, чем полисахариды грамм-отрицательных. Грамм-положительные бактерии участвуют в торможении гуморального Th2 – опосредованного иммунного ответа, приводя к снижению IgE и IgG1 (Sudo N., 1997). Использование низкоантигенной диеты значительно снижает цитолитическую активность у Т-лимфоцитов (Kawaguchi-Miyashita M., 1996). А повышенное содержание клостридий (гр-) ведёт к повышению в крови лимфоцитов с маркером CD8+.
   Облысение и аллергия. В патогенезе гнёздной алопеции большое место занимает развитие атопии, которая отяжеляет прогноз заболевания. Аллергические состояния не носят постоянного характера, а их интенсивность имеет умеренный статус. Наиболее часто обращает на себя внимание ограниченный атопический дерматит и вазомоторный ринит, вызываемые пищевыми, контактными, воздушными и микробными антигенами. Генотип пациентов предполагает развитие атопии, которая в значительной степени связана с нарушением баланса Th1 / Th2 лимфоцитов. Повышение Т-хелперов второго порядка и образование IgE приводит к активации тучных клеток, базофилов, эозинофилов и макрофагов. Процесс активации может происходить, как в крови, так и в тканях-мишенях. Высвобождение медиаторов воспаления из указанных клеток обеспечивает клинику аллергии с повреждением собственных тканей и образованием аутологичных антигенов, стимулирующих пролиферацию цитолитических Т-лимфоцитов. Наши наблюдения подтверждают зависимость прогрессирования гнёздной алопеции от выраженности аллергических реакций. Сенсибилизация развивается по немедленному (1 тип) и антирецепторному (5 тип) типам. В большинстве случаев аллергия скрытая, но имеет истинный характер, так как сопровождается повышением IgE. Значительное повышение общего IgE может служить косвенным признаком активации клеточного иммунитета, а лечение облысения иметь затяжной характер. Установлено, что при дисбактериозе кишечника повышается риск развития аллергии. Лакто- и бифидобактерии, индуцируя выработку цитокинов Т-хелперами первого порядка, уменьшают содержание IgE и постепенно приводят к снижению аллергических реакций.
   Негативное влияние оказывают антигены, источником которых являются домашние животные, прежде всего грызуны и кошки. Контакты с этими животными способствуют обострению заболевания и значительно снижают эффективность терапии. Наиболее вероятными могут быть антигены клещей, перхоти и шерсти, а также их гельминтов (нематоды и цестоды). Отмечены случаи, когда восстановление волос происходило после назначения антигельминтных средств.
   Благодаря открытию новых звеньев патогенеза значительно возросла эффективность терапии. Многогранная природа заболевания требует от врача полинаправленных знаний, прежде всего в иммунологии, дерматологии, неврологии и гастроэнтерологии.